Brain circuit involved in Ketamine's antidepressant effect

Bron: Brain circuit involved in party drug's antidepressant effect identified

At its best, the drug ketamine relieves depression within two hours and its beneficial effect on patients may last a week. At its worst, ketamine, the party drug "Special K," is addictive and may send recreational users into hallucinations and delusions. Some have experienced disorientation that they call the "K-hole."

Because of the potential for misuse and addiction, explained researcher Daniel Lodge, PhD, of The University of Texas (UT) Health Science Center at San Antonio, "You have a novel, highly effective treatment for depression, but you can't give it to people to take at home or on a routine basis."

Antidepressants usually take at least two weeks to show any effect in the patients they help, and not all patients benefit. If a drug were fast-acting and provided sustained relief from depression, the risk of suicide among patients would be reduced.

The problem with ketamine is that the drug acts on receptors located throughout the brain, making it difficult to control its effects.

Finding an answer
Using state-of-the-art research techniques in rats, Lodge and colleagues from the Health Science Center's Department of Pharmacology identified a brain circuit that brings about the beneficial effects of ketamine. The circuit sends signals between the hippocampus and the prefrontal cortex. The researchers found that activating the circuit in rats causes antidepressant-like effects similar to those caused by ketamine, whereas preventing activation of the circuit eliminates the antidepressant-like effects of ketamine.

"The idea is, if one part of the brain contributes to the beneficial effects of ketamine, and another part contributes to its abuse and effects such as hallucinations, now we can come up with medications to target the good part and not the bad," said Flavia R Carreno, PhD, lead author of the study.

Identifying this mechanism now gives scientists a target, Lodge explained. "The next step is finding a drug that interacts selectively with it. And we have some ideas how to do that."

Note: Material may have been edited for length and content. For further information, please contact the cited source.

The University of Texas Health Science Center at San Antonio

Publication
Carreno FR et al. Activation of a ventral hippocampus–medial prefrontal cortex pathway is both necessary and sufficient for an antidepressant response to ketamine. Molecular Psychiatry, Published December 1 2015. doi: 10.1038/mp.2015.176

Interessant.

Zelf heb ik geëxperimenteerd met circa 25 Mg Ketamine oraal (oplossen in water of jus d'orange) tegen m'n depressie. Weet je of dit ook ongeveer de dosering is in de officiële trials met Ketamine?

De meeste klinische trials met Ketamine zijn gedaan middels IV infusie, er zijn echter ook die andere routes hebben getest alleen het onderzoek daarnaar is nog steeds vrij beperkt en sommige settings waarin getest is hoeft niet per se hetzelfde te zijn in het dagelijks leven.

Oraal is in ieder geval een van de minst effectieve routes vanwege het first-pass metabolism dat plaats vind. Of van 25 mg Ketamine veel overblijft voor opname in de bloedbaan na first-pass metabolism weet ik niet. Ik zou zeggen dat het aan de lage kant is, maar hangt ook af van hoeveel je weegt.

Meer weten? Google op: ketamine depression oral of ketamine depression nasal. Eventueel via https://scholar.google.nl of via de standaard Google Search waarbij je treatment als keyword eventueel nog bij de zoekopdracht kunt toevoegen voor meer specifiekere resultaten.

• Daily oral ketamine for the treatment of depression and anxiety in patients receiving hospice care: a 28-day open-label proof-of-concept trial (2013)
• 14 subjects with symptoms of depression or depression mixed with anxiety warranting psychopharmacological intervention received daily oral doses of ketamine hydrochloride (0.5 mg/kg) over a 28-day period.
• Outcome: Patients who received daily oral ketamine experienced a robust antidepressant and anxiolytic response with few adverse events. The response rate for depression is similar to those found with IV ketamine; however, the time to response is more protracted. The findings of the potential efficacy of oral ketamine for depression and the response of anxiety symptoms are novel. Further investigation with randomized, controlled clinical trials is necessary to firmly establish the efficacy and safety of oral ketamine for the treatment of depression and anxiety in patients receiving hospice care or other subject populations.

• Oral Ketamine for the Rapid Treatment of Depression and Anxiety in Patients Receiving Hospice Care (2010)
• Case 1: S.B. was given a dose of 27.5 mg of ketamine (0.5 mg/kg) orally at home.
• Case 2: K.H., while at home, was given a dose of 32.5 mg of ketamine (0.5 mg/kg) orally.
• Outcome: Despite its limitations, these case studies demonstrate that a single oral dose of ketamine significantly decreased both the depressive and anxiety symptoms in two patients receiving hospice care.

• A Randomized Controlled Trial of Intranasal Ketamine in Major Depressive Disorder (2014)
• The objective of the current proof of concept clinical trial was to test the rapid antidepressant effect of a single 50 mg administration of ketamine via an intranasal route in patients with major depression who had failed to respond to at least one prior antidepressant trial. Based on accumulating evidence supporting the efficacy and tolerability of ketamine administered IV in depression, and prior research examining intranasal ketamine in pain, we hypothesized that a dose of 50 mg, administered via an intranasal route, would be safe, well tolerated and lead to a rapid reduction in depressive symptoms.
• Outcome: This study provides the first controlled evidence for the rapid antidepressant effects of intranasal ketamine. Treatment was associated with minimal adverse effects. If replicated, these findings may lead to novel approaches to the pharmacologic treatment of patients with major depression.

Tkx!

Vind het altijd mooi dat je veel van je tijd steekt in het geven van een uitgebreide reactie

Persoonlijk heb ik ketamine nasaal, rectaal en oraal geprobeerd. Naar mijn idee werkte oraal het langste en nasaal gaf de sterkste piek. Rectaal zat er een beetje tussen in, ofzo.

Het kan kloppen dat oraal het langste effect geeft. Ik meen dat tijdens het first-pass metabolism/effect grote hoeveelheden Ketamine omgezet worden naar norketamine het hoofd actieve metaboliet van Ketamine namelijk norketamine. Norketamine is minder potent dan Ketamine dus dat draagt bij aan de verminderde werking maar paart wel met dezelfde receptoren types. Combineer dat met opname factoren zoals inhoud van je maag en biologische individualiteit en je hebt een gespreidere opnamen en een actief metaboliet dat soortgelijke effecten geeft als Ketamine alleen minder krachtig is, daarnaast wordt er ook nog een deel Ketamine opgenomen in je circulatie alhoewel gereduceert. First-pass metabolism zet een deel om naar norketamine via oraal en rectaal daarom wordt er ook gezegd dat Ketamine een lage bioavailability heeft via deze routes van toediening.

The amount of ketamine which reached the systemic circulation was reduced with the non-i.v.
routes. The bioavailability of ketamine in the absence of a first-pass hepatic effect (= first-pass metabolism middels lever), as observed via the nasal route, was approximately twice that observed via the rectal route.

[...]

After rectal administration, ketamine absorption was delayed and interindividual variations were large. Despite the fact that every child in this group received a rectal enema before induction of anaesthesia, rectal evacuation was never certain, and the differences in rectal pH values of children [24] might modify drug absorption. As described previously [4], norketamine generation was rapid in this group, because of first-pass metabolism. These early high plasma norketamine concentrations may participate in the anaesthetic action of ketamine in this situation, and partly compensate for low bioavailability. This low bioavailability is similar to that described after oral administration of ketamine [9].

- Ketamine and norketamine plasma concentrations after i.v., nasal and rectal administration in children (British Journal of Anaesthesia, 1996)

Ik vermoed dat aspecten als after-effects na Ketamine gebruik, of het nou nasaal of oraal is, in grote mate veroorzaakt wordt door norketamine en de verdere afbraak van norketamine, alhoewel de minor metaboliet daarvan volgens mij niet actief is. Met after-effects bedoel ik bijvoorbeeld verstoring van motoriek en dubbelzien als je flink gefeest hebt op Ketamine (veel door gebruikt, of hoge doseringen).

Rectaal is een route die ik zelf nooit geprobeerd heb. In eerste instantie heb ik mij altijd bij nasaal middels neusspray gehouden en vervolgens sporadisch met oraal geexperimenteerd met en zonder neusspray gebruik erbij. Het nadeel bij oraal vind ik de inschatting van dosering en de exacte tijd vaststellen waarbij je de piek van oraal bereikt hebt erg moeilijk in te schatten.

Tegenwoordig doe ik nog heel sporadisch Ketamine gebruiken en ben ik volledig overgestapt op het intramusculair gebruik. Bij intramusuclair gebruik bemerk je dat Ketamine in vergelijking met andere routes sneller zal uitwerken. Zoals ik het begrepen heb uit wetenschappelijke literatuur is bij onder andere I.M. injectie dat er na toediening binnen korte tijd een herdistributie van Ketamine plaats vind naar ander weefsel en organen in je lichaam. Met een enkele injectie die voor mij een goede ervaring oplevert ben ik ook binnen 60-90 minuten redelijk nuchter als ik niet bij doseer. De after-effecten van motorieken verstoring zijn dan ook deels afwezig. Als ik op 1 avond meerdere malen doseer dan krijg ik wel weer last van die after-effects waarbij onder andere je fijne motoriek (inclusief spreken) en evenwicht verstoort zijn.

@Einstein, wellicht nog toevoegingen of correcties aan mijn uitleg?

Helder.

IM durf ik eigenlijk niet zo. Ben denk ik onbewust bang dat ik toch per ongeluk in een bloedvat spuit ofzo...

Heb je nog ideeën voor interessante keta-combi's?

Persoonlijk ben ik geen voorstander van Ketamine combineren met andere substanties behalve wellicht benzodiazepines. Ik heb het een aantal keren met LSD geprobeerd, eigenlijk een periode lang mijn tweede favoriet geweest alhoewel het nu al bijna een jaar geleden is sinds mijn laatste LSD trip. Ik heb echter maar een beperkt aantal substanties geprobeerd dus wellicht ben ik de verkeerde persoon om erna te vragen welke combinaties goed zijn.

Bij langdurig gebruik van Ketamine, ook al las je regelmatig pauzes in, is het voornaamste waar je mee te maken krijgt tolerantie. Ik denk dat ik nu zo'n 4 jaar af en aan Ketamine aan het gebruiken ben waarvan het laatste half jaar via I.M. sporadisch. Daarbij bemerk ik gewoon dat ik een soort voortdurende tolerantie heb opgebouwd fysiologisch en/of wellicht mentaal. Hieraan is weinig te doen behalve tijd ertussen te behouden en voor een goede setting te zorgen. Wat wel nadrukkelijk te bemerken is dat ik in de periode erna een veel prettiger persoon ben. De dag na m'n laatste Ketamine dosering ga ik soms matig de put in wat betreft mentale gesteldheid voor 1 a 2 dagen, echter erna voel ik mij heel verfrist en positief net als tijdens het gebruik van Ketamine.

In mijn eigen gebruik houd ik het meestal alleen bij Ketamine met vaker een lage benzodiazepine dosering vooraf. In literatuur heb ik namelijk gelezen dat benzodiazepines mogelijk bepaalde neuroprotective eigenschappen kunnen hebben bij Ketamine gebruik (Bron: World Health Organization – Ketamine Critical Review). Als ik ervoor kies om Ketamine te gebruiken pak ik meestal ergens tussen de 0,5 - 1 mg alprazolam (Xanax) 30 minuten van tevoren. Deze dosering is op mijn gewicht berekent, andere mensen zullen zelf moeten bepalen wat een lage dosering benzodiazepine voor hun is. Het is van essentieel belang dat je oplet met deze combinatie vanwege de interactie van Ketamine en benzodiazepines bij hoge doseringen. Beide kunnen namelijk een effect hebben op ademhaling en het centraalzenuwstelsel dat tot gevaarlijke situaties kan leiden.

Het aanbevelen van benzodiazepines vind dan ook riskant omdat zowel Ketamine als benzodiazepines downer drugs zijn. Voor de neuroprotective eigenschappen zou het echter geen grote problemen moeten opleveren als je de dosering van de benzodiazepine maar laag genoeg houdt. Het gaat immers om het verkrijgen van een goede Ketamine trip en niet per se de relaxte vibe van een hoge benzodiazepine dosering. Als je de benzodiazepine combinatie toepast raad ik echter wel aan dat je geen gekken dingen gaat doen zoals in bad te gaan of compleet plat te gaan liggen. Compleet plat te gaan liggen raad ik af vanwege het feit dat mocht je compleet verdoofd raken en overgeven dat je niet stikt in je eigen braaksel. Ik kan persoonlijk bevestigen dat als je via I.M. te veel Ketamine achter elkaar injecteert dat je aan het overgeven komt. Dit is algemeen bekent als een bijwerking van Ketamine. Ik meld deze dingen echter uit voorzorg. Er is minimaal 1 nieuws report van een meisje dat overleden is doordat ze onder invloed van Ketamine in bad gegaan is en uiteindelijk is verdronken.

Ervaring heeft mij ook geleerd dat hogere dosering dan 0,5 - 1 mg alprazolam sneller kunnen leiden naar complete trip black-outs. Zowel Ketamine als benzodiazepines zorgen voor veranderingen in de manier waarop je geheugen werkt. Een Ketamine trip waar je niks van herinnerd is in mijn ogen een gewoon zonde. Het voordeel van een kleine dosis benzodiazepines is tevens dat het ook de donkere kanten van Ketamine kan verlichten. Voordat ik deze combinatie probeerde heb ik ook wel momenten gehad midden in de Ketamine trips dat ik erg zelfdestructief richting mijzelf werd om compleet onzinnige redenen. In de medische wereld worden benzodiazepines vaker samen toegediend met Ketamine om kantjes die patiënten als onprettig ervaren eraf te halen en tevens als additionele medicatie voor inductie van narcose.

Dankjewel voor je uitgebreide antwoord!

Even uitgaande van enkel Ketamine oraal, bij welke doseringen voel je je het prettigst? Zelf ben ik nogal een controlefreak, dus 100 Mg + doseringen durf ik niet aan. Persoonlijk vind ik zo'n 75 Mg oraal heel prettig. Mijn K is overigens in het lab getest op 84%, heel zuiver dus. Of het de S- of de R-variant is, weet ik niet. Ik vermoed de S-variant.

Wat de prettigste dosis is kan ik je niet vertellen dat is iets persoonlijks en zeker ook beinvloed door de omgeving en activiteiten die je gaat ondernemen. De manier waarop ik mijn I.M. voorbereid is dusdanig dat ik bijna precies weet hoeveel er per ml opgelost zit. Toen ik het nog middels neusspray, snuiven, en sporadisch oraal deed heb ik de Ketamine bijna nooit zeer nauwkeurig afgemeten. Tegen de tijd dat ik begon met verder experimenteren met Ketamine dan alleen de neusspray was ik al zeer goed bekent met de drug waardoor een te hoge dosering voor mij prima te hanteren is. Het voornaamste wat ik in mijn ervaring met te hoge doseringen heb meegemaakt is blackouts en gekluns door verstoorde motoriek en dubbel zien in de after-effects van Ketamine gebruik.

In het onderstaande ga ik er verder vanuit dat je vraagt naar recreatief Ketamine doseren en niet specifiek voor behandeling tegen depressie. Wat betreft Ketamine recreationeel doseren is de tabel op Erowid over het algemeen vaak gebruikt referentie materiaal (threshold en k-hole buiten beschouwing gelaten):

• Light Experience:
  
  • 0,6 mg / lb
  • Approx total: 50 - 100 mg
• Common Experience:
  
  • 0,75 - 2 mg / lb
  • Approx total: 75 - 300 mg
• Strong Experience
  
  • 1,5 - 2,5 mg / lb
  • Approx total: 200 - 450 mg

Bron: Erowid - Ketamine Dosage

1 lb (pounds) = ~0,45 kilogram.
Als je 90 kg weegt dan weeg je ongeveer (90 kg * 1 lb)/0,45 kg = ~200 lb. Voor een lichte ervaring zou je dan kunnen doseren rond de (0,6 mg * 200 lb) = 120 mg. Voor een gemiddelde trip zou je met een lichaamsgewicht van 90 kg ergens tussen de 150 en 400 mg kunnen doseren (0,75 mg * 200 lb) = 150 mg, en (2 mg * 200 lb) = 400 mg. Wat de Approx total in de tabel precies omschrijft weet ik eerlijk gezegt niet. Wellicht om de mensen een algemene schatting te geven van de ervaring en de doserings onder en bovengrens?

Wat wellicht slim is om te doen is voor een goede set en setting te zorgen en vervolgens met pauzes van een aantal uren er tussen beginnen te experimenteren met lage orale doseringen waarbij je je comfortabel voelt en deze steeds een stapje te verhogen met bijvoorbeeld 25 of 50 mg. Als je eenmaal je referentiepunt hebt voor een fijne trip kun je daarna makkelijker doseren oraal. Tenzij je het te vaak achter elkaar gaat doen dan zit je weer met tolerantie en zul je de dosering bij moeten stellen afhankelijk van wat je wilt bereiken. Wat je ook kunt doen is een kleine orale dosering nemen en vervolgens kleine sleutelpuntjes bijpakken totdat je het gewenste niveau hebt bereikt.

Persoonlijk vind ik Ketamine in vergelijking met andere psychedelica zoals LSD en paddo's minder gevoelig voor bad trips. Het aspect van (chaotische) mindfucks neemt naar mijn mening minder snel een negatieve wending terwijl bij LSD en paddo's de controle snel kwijt geraakt kan worden en negatief verder spiraalt.

Ze zetten het recreatieve effect van ketamine wel erg negatief af terwijl dat in mijn ogen zeker een deel van de mogelijke therapeutische effectiviteit kan zijn, en niet alleen via het voorgestelde neurale circuit (als je al een onderscheid tussen de twee kan maken want de twee zijn natuurlijk verbonden).

Bij mij is het alsof ketamine, in ieder geval tijdelijk, met een bezem door je vastgeroeste denkpatronen gaat en door een soort fusie van herinneringen en projecties je leven in andere perspectieven zet. Dit heeft mij zeker geholpen te realiseren dat problemen die je op dat moment ervaart altijd te overkomen zijn, en het zorgt ook dat je ophoudt met zorgen maken over van alles door er afstand van te nemen.

Cognitieve therapieën als CBT zijn toch al gericht op het doorbreken van schadelijke denkpatronen bij o.a. depressie- en angststoornissen dus zouden daar puur door het effect al een toevoeging zijn.

Aan de andere kant zijn dit natuurlijk recreatieve doses, die best wel sterk kunnen oplopen bij mij en zeker niet voor elke patiënt geschikt zijn (hoewel het risico op echte bad trips ook niet groot is inderdaad). Toch is het afzetten van de recreatieve effecten als wanen best wel kort door de bocht, zeker voor onderzoekers.

Claviceps schreef:Zodanig heb ik dus geleerd gepast te doseren in combinatie met Ketamine. Het voordeel van een kleine dosis benzo is tevens dat het ook de donkere kanten van Ketamine kan verlichten. Voordat ik deze combinatie probeerde heb ik ook wel momenten gehad midden in de Ketamine trips dat ik erg zelf destructief richting mijzelf werd om compleet onzinnige redenen.

[
Ik herken dit ook zeker, vooral als je net wat te lang bezig bent met je neusje vullen. Hoewel ik persoonlijk het effect van vind afvlakken, is het wel lekker om erna ook sneller te kunnen stoppen met spacen en het neuroprotectieve effect wat je aanhaalt ga ik ook zeker meenemen.

Ik denk dat benzodiazepines in combinatie met Ketamine zeker de recreatieven effect kunnen afvlakken. Een van de redenen waarom ik de dosis ook laag probeer te houden zodat ik hopelijk wat van de emotionele afvlakking heb maar het niet te zeer wegneemt van de andere recreatieve effecten. In de medische wereld worden de recreatieve effecten vaker als ongewenste bijwerkingen belabeld tijdens de ontwaking van verdoving. Benzodiazepines helpen de patient daarbij om beter om te kunnen gaan met deze effecten, naast dat het ook ingezet wordt voor de inductie van narcose natuurlijk.

Emergence phenomena in patients awakening from a ketamine narcosis have been described following early clinical experience, and included hallucinations, vivid dreams, floating sensations and delirium. These symptoms were found to be reduced by concurrent use of benzodiazepines, putting the patient in a low stimulus environment and by providing information on the possible emergence reactions preoperatively.

- WHO, Ketamine Critical Review

Wat je aandraagt over CBT in combinatie met drugs/medicaties is zeker een goed punt. Helaas, gaat deze discussie vaak gemengd met politiek. In de laatste paar jaren hebben we wel gezien dat er positieve resultaten uit studies zijn met onder andere paddo's in kankerpatienten en MDMA bij PTSD.

Ik kan niet met zekerheid zeggen of een lage dosering benzodiazepines de benodigde aspecten van neuroprotectieve effecten oplevert omdat daarvoor simpelweg niet genoeg onderzoek beschikbaar is. Ik wil ook zeker wederom benadrukken dat combinatie gebruik van Ketamine en benzodiazepines beiden in te hoge combinaties gevaarlijke situaties kunnen opleveren vanwege hun interactie op ademhaling en het centraalzenuwstelsel.

Hieronder het stuk uit het WHO document over de neuroprotective eigenschappen:

There may be several reasons why these findings in rats have not led to the abandonment of the clinical use of ketamine. First, ketamine is generally accepted as a safe anaesthetic without long-term adverse effects (Shorn and Whitwam, 1980; Reich and Silvay, 1989). Therefore, the preclinical data are considered of limited clinical relevance. Secondly, benzodiazepines are usually co-administered with ketamine to reduce the occurrence of emergence phenomena (for a description, see below Human, Clinical experience). Benzodiazepines have been shown in rats to protect against the ketamine-induced neurotoxicity.

Contrarily, there may be reasons why the findings on the neurotoxicity of ketamine in the rat may be of concern to recreational users of ketamine. First, drug users will not take ketamine in combination with protective agents like benzodiazepines. Moreover, compounds increasing the neurotoxic potency of ketamine might be co-administered. Secondly, recreational use implies repeated exposure, whereas clinical use is mostly incidental.