thc - anandamide - dopamine

Reeds een tijdje zit ik vast in mijn denkwijze rond de beïnvloeding van anandamide, dopamine en/of andere neurotransmissers door cannabis.
Ik begrijp dat cannabis (thc) interfereert met de cannabinoïd receptor, de receptor die van nature binding heeft met de neurotransmisser anandamide.
Hier zit ik al vast: Stel je bent 15 jaar verslaafd aan cannabis (2gr/dag) en je doet, iets haast onmogelijk, maar stel gewoon in theorie: je stopt van de ene dag op de andere, definitief.
Welke neurotransmissers hebben hard afgezien en wat is hun schade na die 15 jaar?
Hoe begint het herstel, en welke neurotransmissers/receptoren zitten nu in absolute dal?
Wat zijn andere bijzonderheden hierover?

Kan iemand me deze specifieke vragen beantwoorden?
Ik ben jullie dankbaar!

Goeie vraag.

Wellicht heeft Einstein antwoord (maar die is op vakantie).

moeilijke vraag om specefiek in op te gaan, maar gevoelsmatig zal het er niet veel van verschillen in de zin van dat je hormoonhuishouding van het padje is en dat je daarom afkicksverschijnselen, slecht eten, slecht slapen sneller sjagrijnig enzo ervaart, wat minder word naar mate van de tijd dat je gestopt bent omdat je hormoonhuishouding zichzelf weer in balans wil brengen. --> en dan kom je weer uit op goed voor jezelf zorgen kwa eten, sporten slapen etc. om zo goed mogelijk te kunnen herstellen. en de mate in hoever je kunt herstellen en welke schade blijvend is, licht weer aan de persoon zelf, soort verslaving, hoe erg, etc. maar dat kon je zelf ook nog wel zien denk ik, ben wel benieuwd, mischien iets voor vraag van de maand?

Druks schreef:@Claviceps weet ook genoeg.

Ik wil graag mijn ouders, God, en de bronnen op Internet bedanken voor deze eer

Sea squirts, tiny nematodes, and all vertebrate species share the endocannabinoid system as an essential part of life and adaptation to environmental changes. By comparing the genetics of cannabinoid receptors in different species, scientists estimate that the endocannabinoid system evolved in primitive animals over 600 million years ago.

While it may seem we know a lot about cannabinoids, the estimated twenty thousand scientific articles have just begun to shed light on the subject. Large gaps likely exist in our current understanding, and the complexity of interactions between various cannabinoids, cell types, systems and individual organisms challenges scientists to think about physiology and health in new ways.

Het stuk hieronder zijn de hoofdlijnen van wat er bekend is over de werking om hopelijk de tekst toegankelijk te houden voor een breder publiek. Mocht je dieper de wetenschap in willen deuken dan kun je dit in ieder geval als beginpunt gebruiken. Hopelijk geeft het antwoord op een aantal van je vragen.

Volgens onderzoek zijn tot nu toe 66 verschillende cannabinoide ontdekt die onderverdeeld zijn in 10 subclasses [1]. In dit stuk zal vrijwel exclusief de cannabinoid THC behandeld worden. Gezien het aantal tot nu bekende cannabinoide betekent dit dus dat er nog een groot gat is in de kennis van de volledige werking en effecten van cannabis.

Ik begrijp dat cannabis (thc) interfereert met de cannabinoïd receptor, de receptor die van nature binding heeft met de neurotransmisser anandamide.
Volgens onderzoek zijn er momenteel twee type cannabinoidereceptoren bekend namelijk CB1 en CB2. CB1 receptoren zijn te vinden op verschillende locaties in de hersenen en afhankelijk van de bindingen zullen deze bepaalde effecten creeren. CB1 is hierbij het meest voorkomende in het centraal zenuwstelsel (betrekking op de hersenen en ruggenmerg). CB2 word in kleinere maten dan CB1 aangetroffen in het centrale zenuwstelsel en word voornamelijk aangetroffen in het perifeer zenuwstelsel en het immuunsysteem.

Via radioactieve tagging zijn onderzoekers in staat geweest om een aantal gebieden in kaart te brengen waarop THC zijn invloed uitoefend. Dit onderzoek is grotendeels mogelijk gemaakt door de THC analoog(CP55,940) die de effecten van THC nabootst. Door het gebruik van radioactieve tagging en imaging technieken is men in staat om te volgen wat er gebeurt na de introductie van een bepaalde stof. In dit geval dus CP55,940. Hieruit is na voren gekomen dat CB1 receptoren geconcentreerd zijn in gebieden zoals de hersenschors (interpreteert en integreert lichamelijke informatie en zet deze om in gedachten), cerebellum (motorische functies), amygdala (emoties), hippocampus (geheugen), en de hypothalumus (gedraging met betreking tot overleving o.a. eten). Dit zijn echter niet alle gebieden, maar wat betreft THC effecten wellicht even het meest informatief om aan te halen.

Anandamide zoals je aangeeft is een neurotransmitter die een lichaamseigen (endogene) cannabinoide is. Deze bind net als THC met CB1 en CB2 receptoren. In het geval van THC komt de high die men ervaart van de binding met CB1 receptoren in de hersenen. Dit is omdat de concentratie CB2 receptoren zich voornamelijk buiten de hersenen bevinden in tegenstelling tot CB1 receptoren die het meest geconcentreerd zijn in de hersenen. In deze scan kun je de distributie zien van cannabinoide receptoren. De schaal loopt van rood naar blauw. Rood zijn dichtgepakte gebieden met CB receptoren en blauw zeer laag/afwezig.


Interferen houd dus in dat THC de natuurlijke regulering van neuronale activiteit beinvloed. Dit heeft als verdere gevolg dat bepaalde (clusters) neuronen in andere gebieden van de hersenen beinvloed worden. De reden hiervoor is dat als neuronen op bepaalde wijze gestimuleerd worden deze getriggered kunnen worden (bereiken van het zogenaamde actie potentiaal) om neurotransmitters vrij te geven en signalen verder te propageren door het neuronale netwerk [2]. In principe kun je het zien als ketting reactie die meerdere neuronale activiteit veroorzaakt. Neuronale activiteiten in specifieke hersengebieden hebbben weer uiting in fysiologie en cognitie.

Welke neurotransmissers hebben hard afgezien en wat is hun schade na die 15 jaar?
Hoe begint het herstel en welke neurotransmissers/receptoren zitten nu in absolute dal?
De situatie die je beschrijft is veel te specifiek om een uitspraak over te kunnen doen. Daarnaast heb ik geen diepgaande specialisatie in de biologische kant op moleculair niveau om je precies te vertellen welke neurotransmitters zullen moeten "afzien" of "in absolute dal" zitten. Om hier antwoord op te geven denk ik dat je een professor met specialisatie op gebied van THC nodig zult hebben en dan nog zal deze niet het volledige plaatje kunnen schetsen wat betreft neurotransmitters. De meest aannemelijke reden hiervoor is de van nature grote aanwezigheid van cannabinoide receptoren. Binding van THC zorgt voor een zogenaamde cascade aan activiteiten in de hersenen waarbij verscheidene neurotransmitters te pas komen. Afhankelijk van de locatie in de hersenen zijn er specifieke neurotransmitters voor de signalering tussen neuronen.

Ik zal hieronder een stuk toelichting geven over de werking van THC.
Een van de belangrijke dingen die je vooraf dient te weten is de locatie van CB1 receptoren. Deze bevinden zich namelijk in de presynaptisch neuron wat als gevolg heeft dat deze bij de juiste trigger (actie potentiaal) neurotransmitters vrij laat.


Bekijk de cannabis specifieke animatie op de site van McGill - The Brain From Top To Bottom maar eens. De bovenste GABA neuron waar het paarse bolletje (THC) bind is de zogenaamde presynaptische neuron. Deze animatie laat zien hoe THC indirect in staat is om meer dopamine neurotransmitter vrij te laten komen. Wat je dient te weten is dat de GABA neurotransmitter verantwoordelijk is voor inhibitie van signalen tussen neuronen in het centrale zenuwestelsel. Als je motor control (basal ganglia) of ziektes als Parkison gaat bestuderen kom je veelvuldig in detail tegen hoe neurale circuits werken via inhibitie en facilitatie. In het geval van de animatie zie je dus doordat aan de GABA neuron CB1 receptoren zitten de inhibering die normaal gesproken door de GABA neuron in stand gehouden word opgeheven word. Dit resulteert in dit voorbeeld in activering van dopamine neuron(en). Als gevolg hiervan word meer dopamine neurotransmitter vrijgegeven waardoor ook meer dopamine kan binden aan de postsynaptic neuron (onderste deel van de animatie)[3].

Wat betreft je vragen over neurotransmitters en receptoren die in een "dal" zitten. Ik vermoed dat de natuurlijke homeostasis met betrekking tot neurotransmitters grotendeels door de hersenen gereguleert word. Een aannemelijke reden hiervoor lijkt mij de gelijknis van externe cannabinoids (cannabis) en endogene cannabinoids. In dit aspect is cannabis anders dan drugs zoals alcohol, amfetamine, en cocaine bijvoorbeeld. Wat betreft receptoren zou er upregulatie of downregulatie kunnen plaats vinden. Over dit onderdeel ben ik bekend met 1 studie over downregulatie. Over CB1 upregulation in relatie tot THC heb ik niet veel gevonden. Wat ook aannemelijk is, niemand die consistent THC consumeert ervaart dat hij zijn dosissen moet verlagen omdat de effecten steeds heviger worden. Anandamine schijnt trouwens wel CB1 receptor upregulation te veroorzaken.

Chronic cannabis (marijuana, hashish) smoking can result in dependence. Rodent studies show reversible downregulation of brain cannabinoid CB(1) (cannabinoid receptor type 1) receptors after chronic exposure to cannabis. However, whether downregulation occurs in humans who chronically smoke cannabis is unknown. Here we show, using positron emission tomography imaging, reversible and regionally selective downregulation of brain cannabinoid CB(1) receptors in human subjects who chronically smoke cannabis. Downregulation correlated with years of cannabis smoking and was selective to cortical brain regions. After ∼4 weeks of continuously monitored abstinence from cannabis on a secure research unit, CB(1) receptor density returned to normal levels. This is the first direct demonstration of cortical cannabinoid CB(1) receptor downregulation as a neuroadaptation that may promote cannabis dependence in human brain.

Reversible and regionally selective downregulation of brain cannabinoid CB1 receptors in chronic daily cannabis smokers Mol Psychiatry. Jun 2012; 17(6): 642–649.

Ter verduidelijking downregulation simpel gezegd betekent dat er minder receptoren beschikbaar zijn om aan te binden. Om hetzelfde effect te bereiken heeft men dus meer THC nodig. Oftewel het ontstaan van tolerantie. Abstinentie leid er toe dat de CB1 receptor dichtheid weer normale niveau's bereikt. In dit aspect van THC gebruik lijkt het erop dat onze hersenen zeer veerkrachtig zijn. Zie dit clipje over Opiaten tolerantie voor een illustratie.

Gezien de controversie over hersenschade als resultaat van cannabis gebruik is er vrij weinig met grote zekerheid te stellen. Ik verwijs je hiervoor naar Google als deze discussie je interesseert want ook dit is weer een boekwerk op zich. Als de aanleiding van een aantal vragen in dit topic toevallig voortkomen uit een recent gepubliceerde studie die "aantoonde" dat er structurele veranderingen in de hersenen waren aangetroffen bij jongere die cannabis gebruikte dan kan ik je enig sinds geruststellen. Deze studie heeft namelijk nogal wat mankementen.

Bronnen:
- Cannabis and the brain, Brain (2003) 126 (6): 1252-1270.
- The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy, Pharmacol Rev. Sep 2006; 58(3): 389–462.
- McGill - The Brain From Top To Bottom
- NORML - Introduction to the Endocannabinoid System
- The Brain And Marijuana (Smoke Signals Excerpt)

Aan te raden video's:

Bemoedig3md voor topic starter.

You've done a great job Claviceps. Amazing die parate kennis van je.

dus de schade aan de cb receptoren valt erg mee omdat ze door frequent gebruik als het ware stil worden gelegd in plaats van afsterven? hoe zou dit zitten in combinatie met roken van tabak, puur roken of oraal binnenkrijgen?

Downregulatie en upregulatie zijn natuurlijke cycluses in neuronen (zenuwcellen). Receptoren worden constant gerecycled oude receptoren worden uit het cel membraam gehaald en nieuwe receptoren gecreeert in de cel. In een neuron word uit een DNA blauwdruk een specifieke receptor geproduceerd die zoals het genoemd word "geexpressed" word. Dit houd in dat de nieuwe geproduceerde receptor uit de cel geduwd word door het celmembrame en toegankelijk zal zijn in het synaptisch gat tussen de presynapse en postsynapse neuron. In deze staat kan er aan de receptor binding plaats vinden.

Door downregulatie blijven er uiteindelijk beperkte bindings locaties mogelijk voor THC totdat er genoeg tijd verstreken is voor de cel om nieuwe receptoren te produceren en expressen uit het celmembraam. Sommige onderzoekers zeggen ook dat dit een van de mogelijke redenen is waarom men niet kan overdosen op THC. De hersenen downreguleren de CB receptoren zodanig dat het onmogelijk word om het maximale effect van THC te behalen dat kan leiden naar levensbedreigende situaties tenzij je bovenmenselijke hoeveelheden consumeert.

The ratio of cannabis material required to produce a fatal overdose to the amount required to saturate cannabinoid receptors and cause intoxication is approximately 40,000:1.

Ik heb zelfs begrepen dat het nutteloos zou zijn om in korte tijd grote hoeveelheden cannabis te consumeren omdat men uiteindelijk een bovengrens raakt. Of dit inderdaad het geval is weet ik niet maar in de context van downregulatie sluit ik een relatie tussen beide niet uit. Uit eigen ervaring bemerk ik met de vaporizer dat er op een bepaald moment tijdens de smoke sessie een plateau ontstaat waarbij ik niet meer effect ervaar door bij te doseren kort na elkaar. Het is echter niet uit te sluiten dat andere variabelen mogelijk ook de oorzaak hiervan kunnen zijn. Pure speculatie van mijn kant uit.

Afsterven als je het zo wilt noemen doen ze dus wel maar niet in de zin dat het permanent is
De bindingen aan deze receptoren word beperkt omdat het aantal bind locaties vermindert word door downregulatie. Het resultaat is dat een neurotransmitter als anandamine bijvoorbeeld ook minder bindingslocaties heeft. In mijn ogen verklaard dit ook de aanhoudende cognitieve invloed zoals verminderede prestatie op geheugentaken gedurende een bepaalde periode na abstinentie van cannabis. Zodra de receptoren weer in voldoende hoeveelheid aanwezig zijn zullen deze cognitieve processen mogelijk weer optimaler functioneren. Anandamine speelt zelf namelijk ook een rol bij o.a. geheugen, pijn, en depressie.

Chocolate and anandamide

Three compounds that strongly resemble anandamide were found in dark chocolate by Daniele Piomelli and co-workers at the Neurosciences Institute in San Diego [Piomelli, 1996]. They also found compounds (N-acylethanolamines) that block the breakdown of anandamide. Piomelli speculates that part of the pleasure of chocolate comes from anandamide and the anandamide-preserving N-acylethanolamines. "We are talking about something much, much, much, much milder than a high", he says.

The Nature article has been used by some to equate the effects of chocolate and cannabis to bolster arguments about the legalization of marijuana. "It is not that simple," Piomelli says. The response to THC and to the chocolate anandamides are not at all the same, even if the concentrations could be made comparable.

Piomelli was bemused by the spin his research was given in the popular press. "...You may be able to improve mood by blocking the breakdown of anandamide. It's not just something cute that we've done so that now we know more about chocolate. The hope is that it may contribute to helping cure mental disease," he said in a recent interview.[Psychiatric News, 1996]

Hoe groot trouwens deze aspecten van invloed zijn op iemand zijn dagelijks leven is ook iets wat moeilijk te voorspellen is. Deze discussie vind voornamelijk binnen de academische context plaats die niet direct betrekking heeft op de bewuste gewaarwording. We weten alleen vanuit onderzoek dat deze wel betrokken zijn bij specifieke processen.

hoe zou dit zitten in combinatie met roken van tabak, puur roken of oraal binnen krijgen?
De route van administratie van THC heeft geen significante invloed vermoed ik. Pure THC nasaal, oraal, rectaal, of geinjecteerd zal altijd THC blijven. Het enige verschil dat tussen de routes bestaat is hoeveel van de actieve stof in de bloedbaan terecht komt (bioavailbility).

Over het effect van tabak erbij roken durf ik niet veel te zeggen. Ik heb mij zelf nooit hier in verdiept en volgens mij is het onderzoek ook nogal beperkt hoe deze gezamelijk zouden kunnen leiden naar permanente hersenschade. De beste aanpak als je hier antwoord over wilt hebben is om tabak apart te onderzoeken. Nicotine immiteert in ieder geval de neurotransmitter acetylcholine en bind met zogenaamde nicotinic receptoren. Nicotine schijnt echter niet zeer selectief te zijn en is niet gereguleerd door het lichaam. In contrast met THC lijkt het dus erop dat nicotine mogelijk een verstorender effect heeft. Zie deze site: HowStuffWorks - Nicotine and the Brain.

Gezien de grote hoeveelheid informatie die al jaren bekend is over de negatieve effecten van tabak en de duizende chemicalien die erin zitten zou ik stellen dat het waarschijnlijk geen positieve bijdragen aan het geheel heeft als men het rookt. Er zijn onderzoeken die positieve effecten van nicotine aantonen in bepaalde contexten, echter hebben we het hier dan wel over toediening van nicotine in de vorm van injectie of andere methode waarbij geen verbranding plaats vind.

Poseidon schreef:You've done a great job Claviceps. Amazing die parate kennis van je.

Ik geloof dat de eerste post 2-3 uur in beslag heeft genomen om te researchen en typen
Toen ik de post voor de eerste keer las dacht ik eigenlijk dat iemand misschien een essay geschreven moest hebben. Who knows?

Jimmy Hendrix

@Claviceps

Nog meer props voor claviceps

Dag Allen,

Ik wil dit forum van harte bedanken voor de duidelijke en kwaliteitsvolle reacties/info!

Toppers jullie!

@Claviceps:
Amazing post!
Veel vragen die ik had, zie ik beantwoord.
Top Job, big thx!

ik ook! Einstein heb je hier nog iets aan toe te voegen?