Er bevinden zich in het brein zo’n 20.000 zenuwcellen per kubieke millimeter die zorgen voor de signalering tussen zenuwcellen onderling maar ook tussen zenuwcellen en spieren of inwendige organen. Die signaleringen berusten zich op een combinatie van chemische en elektrische processen. Neurotransmitters zijn nodig voor deze processen en zijn werkzaam in de zenuwcellen en in de hersenen. Deze signaleringen kunnen beïnvloedt worden van buitenaf, bijvoorbeeld door een drugs of psychoactief medicijn.
De celkern en zijn functie
Een zenuwcel bestaat uit een cellichaam met uitlopers. In het cellichaam bevindt zich de kern en het cytoplasma. Het cytoplasma bevat alle inhoud van een cel, behalve de celkern. De celkern in een zenuwcel bevat de erfelijke informatie: het DNA (desoxyribonucleïnezuur). Elk van de zenuwcellen in het lichaam bevat een celkern met het gehele DNA wat verdeeld is over de chromosomen. Dit geldt ook voor de cellen in de rest van ons lichaam. De celkern van een mens bevat 46 chromosomen, wat verdeeld is over 23 paren. Chromosomen zijn structuurelementen en zwemmen in de waterige substantie van de kern. De twee chromosomen binnen elk paar zijn voor een groot deel identiek. Verdeeld over de chromosomen liggen de genen. De genen bestaan uit basen: adenine, cytosine, guanine en thymine (A,C,G en T). Een gen bestaat uit duizenden van deze letters met een startcode aan het begin en een stopcode aan het einde. Bijvoorbeeld ATG aan het begin en TGA aan het eind. Dit wordt het start- en stoptriplet genoemd. Een triplet is het drietal basen met adenine, cytosine, guanine of thymine die een genetische code in zich dragen op het DNA. Tussen het start- en stoptriplet is de genetische informatie ook in tripletten georganiseerd, waarbij elk triplet correspondeert met een aminozuur. Er zijn twintig verschillende aminozuren bekend. Voorbeelden zijn tryptofaan, tyrosine en glutamine. Deze laatste twee aminozuren kan het lichaam zelf aanmaken en tryptofaan is een essentieel aminozuur. Deze moet van buiten in ons lichaam, en in het bijzonder in onze hersenen komen. Een gen bevat een code voor een keten van aminozuren die kan worden gecreëerd: het gen wordt als het ware afgelezen. Met behulp van start- en stopcodes wordt er een kopie gemaakt van het gen in de vorm van een stuk ribonucleïnezuur of terwijl RNA. Een RNA molecuul bestaat uit een enkelvoudige keten van nucleotiden. De functie van RNA is informatie voor de eiwitsynthese overbrengen van het DNA in de celkern naar de ribosomen in het cytoplasma. Een ribosoom is een complex van eiwitten en RNA ketens in de cel dat een belangrijke functie heeft bij de opbouw van eiwitten. RNA kan dan ook, in tegenstelling tot DNA, uit de kern komen en gaat naar het overige deel van het cellichaam, de ribosomen in. Elk triplet dat voor een aminozuur codeert leidt bij aflezing tot een proces in het aminozuur, als het daadwerkelijk beschikbaar is in de cel. Het aminozuur wordt door het ribosoom vastgeknoopt aan de keten van aminozuren die tot dan toe gecreëerd is. Als dit proces voltooid is dan is het eindproduct een afgeronde keten van aminozuren, oftewel een eiwit. Een eiwit of proteïne is van cruciaal belang voor het functioneren van het lichaam en in het bijzonder de hersenen. Veel van de proteïnen vervullen de taak als enzymen. Zij zorgen ervoor dat bepaalde (scheikundige) reacties kunnen plaatsvinden. Daardoor kunnen bouwstenen van het lichaam en vooral het brein ontwikkelen. Andere proteïnen fungeren als hormonen en andere weer als boodschapperstoffen: de neurotransmitters.
De zenuwcel en zijn functie
De functie van een zenuwcel of neuron is samen te vatten als: communiceren met andere neuronen en met andere delen van het lichaam bijvoorbeeld organen. De hele organisatie en activiteit van het neuron is daarop gericht. Een signaal van één bepaald neuron naar een ander leidt tot een serie processen in dat neuron die uiteindelijk ook weer in een signaal kunnen uitmonden in een derde neuron, waarna de hele cyclus herhaald kan worden. Alles wat ik beschrijf over één enkele zenuwcel, gebeurt op talloze plekken en op talloze neuronen in de hersenen tegelijk. Het belangrijkste in de neuronen zijn het genoemde cellichaam met daarin de celkern en de twee uitlopers: dendrieten en het axon. Dendrieten hebben een groot aantal vertakkingen en zijn niet erg uitgestrekt. Over het algemeen blijven ze dicht bij het cellichaam. Dendrieten zijn vooral betrokken bij het ontvangen van signalen van andere neuronen en imput. Het laatste kenmerk is dat veranderingen in het elektrische potentiaal trapsgewijs zijn. Een axon is een enkelvoudig, uitgestrekt en heeft weinig vertakkingen en alleen aan het eind. Het is betrokken bij het versturen van signalen naar andere neuronen. De veranderingen in elektrisch potentiaal hebben bij een axon een alles-of-nietskarakter. De signalering van neuron naar neuron vormt een onderdeel van een herhaalde cyclus.
De zenuwcel in rust
Ik leg de functie van de zenuwcel uit wanneer de zenuwcel in rust is. Eigenlijk het hele neuron kun je opvatten als een afgesloten buis. De binnen- en buitenkant worden gescheiden door een membraan en dat membraan bestaat uit twee lagen op elkaar geplakte speciale moleculen. In principe kan daar niets doorheen, maar in het membraam bevinden zich kraantjes. In rusttoestand zijn die kraantjes grotendeels gesloten. Binnen en buiten de buis zwemmen ionen met een elektrische lading. Zij zwemmen in een waterige vloeistof. De belangrijkste ionen zijn de Na+ en het K+. In rusttoestand van een zenuwcel is in de onmiddellijke nabijheid van het neuron relatief een grote hoeveelheid Na+ en een kleine hoeveelheid K+. Binnenin het neuron is de situatie omgekeerd: veel K+ en weinig Na+. De totale hoeveelheid aan plusionen is aan de buitenkant groter dan aan de binnenkant. Dit heeft drie gevolgen: doordat er meer elektrische pluslading buiten dan binnen het neuron is, zorgt dit potentiaalverschil ervoor dat zowel Na+ als K+ naar binnen willen. Het concentratieverschil van meer Na+ buiten dan binnen het neuron zorgt ervoor dat het Na+ naar binnen wil. Het derde gevolg is dat er meer K+ naar buiten wil, door het concentratieverschil in K+ Je kunt deze gevolgen verklaren met een natuurwet in de biologie en ook in de psychofarmacologie: als er ergens een verschil is, dan wil de natuur het gladstrijken. Doordat Na+ graag naar binnen wil maar wordt opgeheven door tegenwerkende krachten van het K+. Deze rustsituatie staat hierdoor op ontploffen: er hoeft maar een vonkje bij te komen en de zaak ontploft. Het vonkje heet neurotransmissie. Over neurotransmissie vertel ik straks meer. Ik vertel eerst hoe een zenuwcel vanaf de rusttoestand tot actie komt.
Het actiepotentiaal
Na+ en K+ hebben elk hun eigen kraantjes. Dit zijn de zogenaamde receptorcomplexen. Het is een poort gecombineerd de eigenlijke receptor. In rusttoestand zijn deze grotendeels gesloten, maar neurotransmissie zorgt ervoor dat een neurotransmitterstof (een molecuul) zich bindt aan de receptor. Dat leidt ertoe dat de poort open gaat en er Na+ naar binnen vliegt. De rustpotentiaal is ongeveer -70 millivolt. Het potentiaalverschil wordt altijd over de membraam gemeten en vanaf de buitenkant gezien uitgedrukt: die bevat minder positieve lading. Als Na+ ergens naar binnen stroomt, dan wordt het membraanpotentiaal kleiner en omdat het dan niet meer in rust is spreek je over depolarisatie: het verschil schuift op richting nul. Wanneer ergens op een dendriet een lichte depolarisatie optreedt, dan verspreidt het binnen gekomen Na+ zich door de rest van het dendriet en door de gehele cel. Als er dan verder niets gebeurt kunnen de Na+ poorten weer dicht en dooft de depolarisatie uit: het neuron keert terug in rusttoestand. Neurotransmissie via opening van de kanalen tot depolarisatie treedt op heel veel andere plekken op verschillende neuronen en min of meer tegelijkertijd. Al die depolarisaties worden bij elkaar opgeteld en de resulterende totale depolarisatie kan een omvang krijgen van zo’n 30 millivolt. Het membraampotentaal is dan -40 millivolt. Dit is voldoende om een volgend proces op gang te zetten waarbij er nog meer Na+ in de cel komt.
Hier verplaatst het Na+ zich naar het axonheuveltje. Dit is de plaats waar het axon het cellichaam verlaat. Daar zijn een andere soort Na+ poorten. Ze reageren niet op de neurotransmissie maar gaan wel open als de depolarisatie de drempel van -40 millivolt behaalt. Deze poortjes noem je voltagegevoelige kanalen. Het naar binnen gaan van de tweede lading aan Na+ gaat supersnel en levert ook altijd hetzelfde resultaat op. Dit noem je de actiepotentiaal. Dus als de drempelwaarde wordt bereikt gaan de voltagegevoelige kanalen open, het snel instromende Na+ zorgt dan voor een extra depolarisatie door de 0 heen tot ongeveer 30 millivolt. Op dat moment is het membraanpotentiaal dus positief en als het niveau van 30 millivolt wordt bereikt gaan de voltagegevoelige Na+ kanalen weer dicht. Het actiepotentiaal kan nu niet verder meer stijgen. Door het uitstromen van K+ gaat het membraanpotentiaal snel naar de andere kant. De elektrische kracht van K+ neemt af bij toenemende depolarisatie: K+ stroomt naar buiten. Dit uitstromen houdt nog een paar milliseconden aan: er treedt hyperpolarisatie op. In deze fase is het moeilijk om in een neuron actiepotentiaal op te wekken doordat het membraanpotentiaal immers te ver beneden de drempelwaarde ligt. De tijd en tussenpozen van een actiepotentiaal is afhankelijk van de hoeveelheid imput door het dendriet aan het neuron gegeven. Het actiepotentiaal is altijd even groot: de alles-of-nietswet, maar omdat bij depolarisaties in dendrieten de drempel niet altijd wordt gehaald kan de totale depolarisatie schommelen tussen de -70 en -40 millivolt. Na depolarisatie moet het aanwezige Na+ ergens naartoe. De Na/K-pomp is een speciaal mechanisme en bestaat uit een verzameling eiwitcomplexen die door het membraam heen steken. Hun werking is traag en daarom zijn ze vooral van belang bij het herstellen van de rustpotentiaal na actiepotentialen. Verder zorgt de Na/K-pomp voor het bewaren van de rust gedurende rusttoestand.
Sprongsgewijze impulsgeleiding
De natuur heeft wat bedacht om signalen sneller door te sturen, namelijk myelineschedes. Myeline is een witte, vetachtige substantie die wordt aangebracht door hulpcellen. Een groot aantal axonen, met name die met langeafstandsverbindingen, heeft zo’n myelineschedes. Door de isolerende werking van myeline verplaatst het binnengestroomde natriumplus zich sneller door de cel en kan grotere afstanden afleggen. Om de paar millimeter wordt zo’n myelineschede onderbroken door ‘de knopen van Ranvier’. Hier bevinden zich nog steeds voltagegevoelige Na+ kanalen, op de myeline bevinden zich deze kanalen niet. Na+ stroomt steeds voldoende ver om depolarisatie te veroorzaken bij een volgende knoop. Het actiepotentiaal springt dus van knoop tot knoop bij een axon met myeline.
Negatieve ionen
Verder zijn er ook negatieve ionen. Cl− heeft ook speciale kraantjes die worden opengedraaid door binding van de neurotransmitter GABA. De instroom van de Cl− zorgt ervoor dat het membraampotentiaal extra negatief wordt. Hierdoor is er minder kans op een actiepotentiaal. GABA heeft een remmende werking op de activiteit van neuronen en de meeste angstremmende middelen versterken de werking van GABA en daardoor het remmende effect op een neuron. Hierdoor worden ook andere delen van het brein geremd, en niet alleen de specifieke angstdelen.
Het nut van de actiepotentiaal is dat er uiteindelijk neurotransmissie tot stand komt. Hiervoor moet het actiepotentiaal worden omgezet in afgifte door het neuron van een chemische substantie. Deze chemische substantie is een neurotransmitter. Doordat het afgeven van een neurotransmitter meestal gebeurt aan het uiteinde van het axon, moet het actiepotentiaal zich naar het axonheuveltje verplaatsen.
Verplaatsing van het actiepotentiaal
Het actiepotentiaal verplaatst zich door zichzelf steeds opnieuw uit te vinden: Als op het axonheuveltje de voltagegevoelige poorten opengaan door instromend Na+, stroomt het in de cel richting axonuiteinde. Een micrometer verder bevinden zich ook voltagegoevoelige Na+ kanalen. Het Na+ dat daar aankomt (vanaf het axonheuveltje) veroorzaakt voldoende depolarisatie om die kanalen te openen. Door dit micrometer naar micrometer te herhalen verplaatst het actiepotentiaal zich over het hele axon, totdat het actiepotentiaal is aangekomen bij het axonuiteinde. Bij het axonuiteinde kan de actiepotentiaal worden omgezet in neurotransmissie. Hiervoor zijn neurotransmittermoleculen nodig die vlakbij het axonuiteinde moeten liggen en speciale voltagegevoelige kanalen in het membraan bij het axonuiteinde. Deze speciale kanalen reageren op de verandering in de membraanpotentiaal die het actiepotentiaal met zich meebrengt door open te gaan en Ca2+ door te laten. De blaasjes waarin de neurotransmitter zich bevindt kan tegen het uiteinde aankomen en de neurotransmitter kan door de cel heen.
Neurotransmissie
Depolarisatie leidt dus tot een actiepotentiaal. Via het Ca2+ mechanisme leidt een actiepotentiaal tot afgifte van de neurotransmitter vanuit het uiteinde van het axon en daar komt de neurotransmisser in de synaptische spleet. De synaps bestaat uit twee uiteinden: de spleet en een postsynaptisch element. Er zijn inmiddels tientallen neurotransmitters bekend bijvoorbeeld dopamine, serotonine, acetylcholine en GABA. Neurotransmittermoleculen verspreiden zich door de synaps. Ze kunnen sluiten op de postsynaptische receptorcomplexen en daar binden ze zich aan de receptoren. Hierdoor gaat het ionkanaaldeel van elk receptorcomplex open. Voor elke receptor is er een beperkt aantal soorten receptoren waar hij mee kan binden. Bijvoorbeeld dopamine bindt aan dopaminereceptoren maar niet aan acetylcholinereceptoren. Andersom is dit ook. Voordat een neurotransmisser zich kan binden aan de receptor moet een stof door de
bloed-hersen-barrière heen kunnen.
Voor het psychofarmacalogische effect in de hersenen moet de stof een letterlijke barrière door tussen de bloedbaan en de hersenen. Dat is een systeem van doorgangen tussen het bloedvatenstelsel en de hersencellen (de neuronen). De BHB is selectief doorlaatbaar en heeft daarbij als voordeel dat ongewenste stoffen zoals virussen die schade aan cellen kunnen aanrichten niet doorgelaten worden. Tenzij een stof direct in de hersenen wordt ingespoten. De BHB (bloed-hersen-barrière) wordt gevormd door een speciaal soort bekleding van de binnenkant van de bloedvaatjes die door het hersenweefsel lopen. Stoffen die voldoende oplosbaar zijn in vet kunnen voldoende door de BHB om een psychoactief effect te hebben. Het gemak waarmee een stof de BHB passeert is bepalend voor de snelheid en de intensiteit van het effect van de stof in de hersenen. Heroïne en morfine horen beide tot de klasse van opiaten en ze worden allebei gebruikt als pijnstiller. Toch is heroïne veel potenter, tevens treedt het effect sneller op. Dit komt doordat heroïne makkelijker de BHB passeert. Als de neurotransmitter bij de postsynaptische receptor aankomt dan bindt het aan het receptorgedeelte van het receptorcomplex. Deze binding heeft tot gevolg dat het ionkanaalgedeelte van het recoptorcomplex zich opent en dit is neurotransmissie.
Neurotransmitters
Neurotransmitters worden aangemaakt door de cel zelf maar daar is wel grondstof voor nodig. Gewoonlijk worden deze stoffen aangevoerd de BHB en bestaan uit precursors. Een precursor is vaak een essentieel aminozuur die van buitenaf en via voeding het lichaam binnenkomt. Wanneer zo’n precursor eenmaal in de cel is, zijn er enzymen nodig om de precursor om te zetten in een neurotransmitter. Als een essentieel aminozuur in de cel wordt omgezet moet voor de reactie wel het goede enzym aanwezig zijn. Een voorbeeld is tyrosine (aminozuur). Deze wordt door een eerste enzym omgezet naar L-dopa en mits het tweede enzym beschikbaar is verder omgezet in dopamine. Dit is de neurotransmitter, maar kan ook weer worden omgezet in noradrenaline met behulp van een derde enzym. Dit laatste proces kan maar in een beperkt aantal neuronen plaatsvinden. De oorzaak van de beperking is de beschikbaarheid van dit derde enzym, die varieert in elk neuron.
Beïnvloeding door drugs
Psychofarmaca werken door de doorgifte van één of meerdere neurotransmitters te beïnvloeden. Dit doen ze op verschillende manieren.
Binnen elke cel bevinden zich enzymen die neurotransmitters willen afbreken. Deze enzymen zetten neurotransmitters om in een ander molecuul die niet kan werken als neurotransmitter. Een voorbeeld hiervan zijn de MAO-A, de monoamine-oxydase-A. De monoaminen die worden afgebroken zijn de cetecholaminen en serotonine. MAO-remmers zorgen ervoor dat de afbraak van neurotransmitters door MOA’s wordt tegengehouden, waardoor deze in de synaptische spleet blijven. Een voorbeeld van MAO-remmers zijn een oude groep van antidepressiva, die zorgen voor meer saldo aan noradrenaline, serotonine en dopamine.
Ook buiten de cel, in de synaps, bevinden zich enzymen die neurotransmitters (die net zijn losgelaten) graag te grazen nemen. In de presynaptische, door het membraan heen stekende eiwitcomplexen vindt een zelfde toepassing plaats. Daar liggen de heropname transporters en de autoreceptoren. Heropname transporters bevinden zich op het presynaptische uiteinde en daar binden ze zich aan neurotransmittermoleculen die zojuist zijn afgegeven in de synaps. Vervolgens transporteren ze terug naar binnen. Remming van de heropnameremmers is een breed toegepast psychofarmacalogisch principe. Bekende voorbeelden zijn cocaïne en methylfenidaat, die remmen de dopamineheropname. De terugkeer naar het axon door de heropname eiwitten wordt tegengehouden, waardoor de neurotransmitters in de synaptische spleet blijven. Autoreceptoren bevinden zich buiten de synaps. Ze werken in principe hetzelfde als de postsynaptische receptor. De binding werkt hetzelfde, alleen het gevolg ervan is anders: binding aan een autoreceptor zet chemische reacties opgang wat leidt tot minder afgifte van neurotransmitters. Dit systeem is dus een negatief feedbackmechanisme. Ook kan de autoreceptor een ander subtype receptoren zijn dan de postsynaptische receptor. Dit is de reden waarom bepaalde psychofarmaca zich niet aan de post- maar wel aan de autoreceptor binden, of andersom. Er zijn dus enzymen die de neurotransmitter deactiveren binnen en buiten de presynaptische cel.
Verder kan de heropnametransport geremd worden: de terugkeer naar het axon door heropname eiwitten wordt tegengehouden.
Het kan ook zo zijn dat de receptor al bezit is door een stof van buitenaf. Bijvoorbeeld nicotine, dat als het ware concurreert met acethylcholine om te binden aan de nicotinereceptor. Het gevolg van de binding door nicotine en door ecethylcholine is globaal hetzelfde. Dit betekent dat er meer stof is om de receptor te stimuleren en tegelijkertijd (door de toediening van nicotine) de totale hoeveel cholorigene transmissie toeneemt. Nicotine is daarom een cholinerge agonist. Een agonist kan binden met de receptor en heeft dezelfde postsynaptische effecten. Er wordt verschil gemaakt in hoe goed een stof aan een receptor kan binden (affiniteit) en in receptordoelmatigheid. Receptordoelmatigheid is de mate waarin binding van een neurotransmitter aan een receptor leidt tot een postsynaptisch effect, en met name het opengaan van kanalen. Een pure antagonist is een stof die een zeer hoge affiniteit heeft en een receptordoelmatigheid van nul. Zo’n stof blokkeert alleen transmissie in het betreffende systeem.
Bronnen:
Kenemans, L., Psychofarmacologie, Boom Lemma, 2011
Trimbos
door Einstein » ma mei 23, 2011 12:46 am 
Wel een heftig stuk tekst om zo even door te lezen 
) lange termijnsgeheugen toch niet zo evident is voor een last-minute blokbeest als ik hahaha... Bijna de helft van deze NT was ik zelfs het bestaan er van al vergeten 
)
